非免疫反应性荨麻疹是由一些物质进入体内后刺激肥大细胞释放组胺等所引起的荨麻疹。

这些物质包括某些药物，如阿托品、吗啡、阿司匹林、毛果云香碱、婴粟碱、多粘菌素B、可待因、可卡因等。某些毒素，如蛇毒、细菌毒素、昆虫毒素、海蜇毒素等。某些食物、如水生贝壳类动物、龙虾、蘑菇、草莓等。某些化合物，如胺、脒的衍化物和化合物48/80、吐温80、阿拉伯胶等。

物理或机械因素的直接作用也可产生荨麻疹样皮损，如机械性刺激引起的皮肤划痕症。

还有某些补体成分，如C3a、C5a、C4a也可使肥大细胞释放组胺。除此之外，其它一些生物活性物质如花生四稀酸代射物、纤维蛋白溶酶、5-羟色胺也在某些荨麻疹的发病机理中起一定作用。还有某些特发性荨麻疹或血管性水肿患者被认为是体内缺少某种物质。如先天性血管性消肿病人血中缺少C1酯酶抑制物。也有因血清过敏毒素灭活剂而引起频发性的血管性水肿。